Mise en service, qualification et validation dans le secteur des sciences de la vie : quelle est la différence ?

Si vous avez déjà passé du temps dans une usine pharmaceutique, un site de biotechnologie ou une sous-traitance industrielle, vous avez sans doute entendu les termes « mise en service », « qualification » et « validation » utilisés fréquemment. Dans certains cas, ils sont employés de manière interchangeable. Dans d’autres, ils font l’objet de discussions interfonctionnelles entre les services d’ingénierie, de validation et d’assurance qualité (AQ). Cette confusion est compréhensible.

La mise en service, la qualification et la validation se déroulent souvent de manière séquentielle, mais peuvent se chevaucher dans la pratique. Elles répondent toutefois à des objectifs différents et sont soumises à des exigences réglementaires et de qualité distinctes.

Analysons cela à l’aide d’une explication claire et concrète :

Pensez-y de la manière suivante :

• La mise en service pose la question suivante : cet équipement fonctionne-t-il comme le fournisseur l’avait annoncé ?

• La qualification pose la question suivante : cet équipement fonctionne-t-il comme nous en avons besoin, dans notre environnement, pour l’usage auquel il est destiné ?

• La validation pose la question suivante : l’ensemble de ce processus produit-il, de manière cohérente et reproductible, le résultat dont nous avons besoin, à chaque fois ?

Chaque étape s’appuie sur la précédente. Si l’une d’entre elles est omise ou mal exécutée, l’ensemble de la stratégie de contrôle peut s’en trouver compromis.

Mise en service : Le serrement de main de l'ingénierie

La mise en service est généralement une activité pilotée par les ingénieurs. Lorsqu’un nouvel équipement arrive dans vos locaux, tel qu’un bioréacteur, un système CVC ou un circuit d’eau purifiée, la mise en service consiste à vérifier qu’il a été fabriqué et installé correctement et qu’il fonctionne conformément aux spécifications techniques du fournisseur. 

Bien que la mise en service ne soit généralement pas une exigence réglementaire directe, il s’agit d’une pratique importante, tant sur le plan technique que commercial, qui facilite la transition vers la qualification. 

La mise en service comprend généralement : 

• Les essais de réception en usine (FAT), réalisés sur le site du fournisseur avant l’expédition de l’équipement ; 

• Les essais de réception sur site (SAT), réalisés après l’installation dans vos locaux ; 

• La vérification des réseaux, des raccordements, des systèmes d’alarme et des fonctionnalités opérationnelles de base ; 

• La confirmation que l’équipement livré correspond bien à la commande. 

  
  

Un programme de mise en service bien exécuté peut permettre de gagner un temps considérable et de réaliser d’importantes économies lors de la qualification en réduisant les doublons inutiles dans les essais. Lorsque les activités de mise en service sont planifiées, documentées et exécutées avec suffisamment de rigueur, les données qui en résultent peuvent être exploitées pour soutenir les activités de qualification, à condition qu’il y ait un contrôle qualité approprié, une traçabilité par rapport aux exigences, une justification fondée sur les risques et une justification documentée.  

Qui est responsable de la mise en service ? Le service d’ingénierie. La contribution du service d’assurance qualité garantit que la documentation réponde aux attentes en vue d’un examen ultérieur.

Qualification : le pont BPx (GxP)

C’est là que la documentation BPx officielle et les exigences réglementaires prennent toute leur importance. La qualification est le processus formel et documenté visant à démontrer que les équipements, les réseaux, les installations et les systèmes sont correctement conçus, installés et exploités et, le cas échéant, qu’ils fonctionnent comme prévu pour leur utilisation dans le cadre des normes BPx. 

Il ne suffit pas que votre ligne de remplissage fonctionne sans heurts. Vous devez disposer de preuves documentées, examinées et approuvées attestant qu’elle fonctionne dans les limites des paramètres requis pour fabriquer un produit sûr et efficace. 

La qualification s’articule généralement en plusieurs phases : 

Qualification de la conception (DQ) 

La conception du système répond-elle à nos exigences d’utilisation ? La DQ confirme que la conception proposée est adaptée à l’usage prévu et conforme aux exigences d’utilisation approuvées avant l’achat, la fabrication ou la mise en œuvre.  

Qualification d’installation (IQ) 

L’IQ documente la configuration installée, y compris les composants pertinents, les services, les instruments, les versions logicielles ou de micrologiciels, l’état d’étalonnage, les plans et autres attributs d’installation critiques qui garantissent la conformité aux normes BPx. 

Qualification opérationnelle (OQ) 

L’équipement fonctionne-t-il correctement sur toute sa plage de fonctionnement ? L’OQ soumet le système à des tests sur l’ensemble de sa plage de fonctionnement approuvée. Cela peut inclure les conditions de fonctionnement normales, les conditions limites, les alarmes, les verrouillages, les scénarios de défaillance et d’autres fonctions critiques définies en fonction du risque et de l’usage prévu.

Qualification de performance (PQ) 

La PQ permet de vérifier si l’équipement fonctionne de manière constante dans les conditions réelles d’utilisation. Elle fait le lien entre la qualification de l’équipement et la validation du processus en répondant à une question concrète : « Entre nos mains, avec nos matériaux, dans nos conditions, cet équipement fonctionne-t-il de manière fiable ? » 

Fondement réglementaire : les exigences en matière de qualification figurent dans plusieurs référentiels, notamment les recommandations réglementaires de la Food & Drug Administration (FDA) américaine, l’annexe 15 des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) de l’Union européenne (UE) et le document GUI-0036 de Santé Canada. Les exigences spécifiques et la terminologie peuvent varier selon le référentiel et le type de produit. Il convient de toujours vérifier les recommandations actuelles publiées par l’autorité réglementaire compétente. 

Qui est responsable de la qualification ? Les équipes de validation/assurance qualité, avec l’apport technique des ingénieurs et des experts en la matière.

Validation : la preuve au niveau du processus 

Une fois les équipements et les systèmes qualifiés, la validation élargit le champ d’action des actifs individuels au processus dans son ensemble.  

Alors que la mise en service et la qualification se concentrent sur les équipements et les systèmes, la validation prend du recul pour examiner la situation dans son ensemble : votre processus. Est-il capable de produire, de manière fiable, répétée et constante, des résultats répondant aux attributs de qualité, aux spécifications et aux critères d’acceptation prédéfinis ? C’est ce que la validation vise à prouver. 

Vous pouvez disposer d’un autoclave parfaitement qualifié, mais si votre processus de stérilisation, votre schéma de chargement, vos paramètres de cycle et la configuration de vos conteneurs n’ont pas été validés, vous ne disposez pas d’une assurance de stérilité validée. 

Types de validation que vous rencontrerez : 

Validation de processus 

(par exemple, processus de fabrication, processus de nettoyage, stérilisation) 

Elle suit généralement un modèle de cycle de vie en trois étapes : 

1. Conception du processus : compréhension du processus à travers son développement et sa mise à l’échelle 

2. Qualification du processus : confirmation de la conception du processus à l’échelle commerciale 

3. Vérification continue du processus : assurance permanente que le processus reste sous contrôle
   

Validation des méthodes d’analyse 

Elle démontre qu’une méthode d’essai mesure de manière fiable ce qu’elle est censée mesurer : exactitude, précision, spécificité, linéarité, plage de mesure, robustesse. La norme ICH Q2(R2) en fournit le cadre de référence. 

Validation des systèmes informatiques (CSV) / Assurance des logiciels (CSA) 

La validation des systèmes informatiques (CSV) établit que le système fonctionne comme prévu, protège l’intégrité des données et répond aux exigences en matière de piste d’audit et de contrôle d’accès, conformément à la norme 21 CFR Partie 11 et à l’annexe 11 des BPF de l’UE. Les recommandations de la FDA relatives à l’assurance logicielle (CSA) reflètent une approche fondée sur les risques pour l’assurance logicielle des logiciels de production et des systèmes qualité. Elles mettent l’accent sur l’utilisation prévue, la sécurité des patients, la qualité des produits et l’intégrité des données, tout en offrant une plus grande flexibilité dans les méthodes de test et la documentation. Elles ne remplacent pas les exigences réglementaires applicables telles que le 21 CFR Partie 11 ou les règles de référence. De nombreuses organisations appliquent désormais les principes de la CSA dans le cadre de leurs programmes CSV existants. 

Validation du nettoyage 

Elle atteste que les procédures de nettoyage réduisent systématiquement les résidus de produit, les agents nettoyants et la contamination microbienne à des niveaux acceptables entre les campagnes de production ou les lots. 

Qui est responsable de la validation ? Les équipes de validation/assurance qualité, avec la contribution interfonctionnelle des services de fabrication, d’analyse, des affaires réglementaires et de l’ingénierie.

Comment ces étapes fonctionnent ensemble : un exemple concret 

Un exemple concret permet d’illustrer comment ces trois activités s’articulent entre elles : vous installez une nouvelle ligne de remplissage stérile. 

Mise en service : votre équipe d’ingénieurs collabore avec le fournisseur pour vérifier que la ligne est mécaniquement complète, que tous les réseaux sont raccordés et qu’elle fonctionne aux vitesses annoncées. Le FAT est réalisé dans les locaux du fournisseur. Le SAT est effectué une fois l’installation en place dans vos locaux. 

Qualification (IQ/OQ/PQ) : votre équipe de validation prend le relais. L’IQ documente l’installation. L’OQ teste les limites opérationnelles : plages de vitesse, fonctionnement des alarmes, mécanismes de rejet, contrôles environnementaux. La PQ démontre que la ligne fonctionne de manière constante dans des conditions de production réelles.  

Validation : maintenant que l’équipement est qualifié, vous validez le processus de remplissage lui-même. Vous définissez vos paramètres de processus critiques et vos attributs de qualité critiques. Vous exécutez des lots de validation. Vous apportez la preuve que votre processus produira de manière constante des produits conditionnés conformes aux spécifications. 

Tant que les activités requises de mise en service, de qualification et de validation n’ont pas été menées à bien, documentées, examinées et approuvées conformément à la stratégie de validation définie, la ligne de conditionnement ne doit pas être mise en service pour la production conforme aux BPF. Il ne s’agit pas de bureaucratie, mais d’un élément fondamental de la sécurité des patients.

Résumé rapide

	Mise en service	Qualification	Validation
Le focus	Vérifier que les équipements sont fabriqués et installés conformément aux spécifications techniques et aux cahiers des charges d'achat	Démontrer que les équipements, les installations et les systèmes sont adaptés à l'usage prévu dans le cadre des bonnes pratiques (GxP)	Démontrer qu'un processus produit systématiquement des résultats conformes aux attributs de qualité, aux spécifications et aux critères d'acceptation prédéfinis
Régis par	Caractéristiques techniques et spécifications du fabricant	Réglementations et lignes directrices BPx applicables (par exemple, l'annexe 15 des BPF de l'UE, le document GUI-0036 de Santé Canada)	Réglementations et lignes directrices BPx applicables (par exemple, les lignes directrices de la FDA sur la validation des procédés, ICH Q2(R2))
Exigence réglementaire ?	Pas directement	Oui	Oui
Responsable principal	Ingénierie, avec l'assistance du fournisseur	Équipes de validation / assurance qualité, avec la contribution des ingénieurs	Équipes de validation / d'assurance qualité, avec la contribution de différents services
Résultats clés	Rapports FAT et SAT	Protocoles et rapports IQ, OQ et PQ	Protocoles de validation, rapports et rapports de synthèse
Risque en cas de manquement	Lacunes opérationnelles, pannes d'équipement et retouches coûteuses pendant la phase de qualification	Non-conformité réglementaire, audits infructueux et rejet de lots	Défauts de qualité des produits, risques pour la sécurité des patients et mesures réglementaires

Les erreurs courantes que nous constatons dans le domaine

D’après notre expérience acquise au fil des programmes menés chez nos clients, certaines tendances reviennent régulièrement : 

1. Considérer les données de mise en service comme des données de qualification sans justification. 

Les données de mise en service peuvent étayer la qualification, mais uniquement lorsqu’il existe une justification documentée et fondée pour leur utilisation. Se contenter de copier-coller les données du FAT dans un protocole d’IQ sans examen critique constitue une lacune qui ne manquera pas d’être relevée. 

2. Rédiger des tests de qualification opérationnelle (OQ) qui ne testent que le « scénario idéal ». 

La qualification a pour but de vous garantir que le système se comporte correctement dans les limites de son fonctionnement. Si tous vos tests OQ sont effectués dans des conditions nominales, vous n’avez pas réellement qualifié le système ; vous avez simplement documenté qu’il fonctionne lorsque tout va bien. 

3. Entamer la validation avant que les activités de qualification préalables ne soient terminées ou dûment justifiées. 

Dans la plupart des cas, la qualification doit être achevée, examinée et approuvée avant le début de la validation. Si des activités préalables restent en suspens, elles doivent être évaluées, justifiées et maîtrisées conformément à la stratégie de validation approuvée.

4. Négliger les éléments déclencheurs de la requalification et de la revalidation. 

La qualification et la validation ne sont pas des événements ponctuels. Les modifications apportées aux équipements, aux installations, aux processus ou aux logiciels peuvent nécessiter de réexaminer le statut antérieur de qualification et de validation. Mais la requalification et la revalidation ne sont pas uniquement déclenchées par des changements : de nombreuses organisations mettent également en place des revues périodiques programmées afin de confirmer le maintien de l’état validé, indépendamment de tout changement spécifique. Un programme solide de maîtrise des changements, associé à un calendrier défini de revues périodiques, contribue à maintenir un état de contrôle continu.

Pour conclure

La mise en service, la qualification et la validation ne sont pas des obstacles bureaucratiques. Elles constituent le fondement qui donne confiance à votre organisation et fournissent les preuves nécessaires pour démontrer aux autorités de régulation que votre site, vos équipements et vos processus sont capables de faire exactement ce que vous affirmez qu’ils peuvent faire. 

Lorsqu’elles sont menées correctement, elles protègent les patients, vos données et votre activité. Lorsqu’elles sont mal menées ou réalisées à la hâte pour respecter une date de lancement, ces activités peuvent donner lieu à des constatations d’audit, des observations réglementaires, des lettres d’avertissement, des programmes de remédiation et des perturbations importantes de votre activité. 

Prenez le temps de bien comprendre les différences entre ces processus. Intégrez-les dès le premier jour dans vos plans de projet, et si vous n’êtes pas certain de l’état d’avancement de votre programme actuel, une évaluation indépendante des lacunes constitue toujours un bon point de départ.

Références réglementaires :

•    Commission européenne. (2011). Lignes directrices de l’UE relatives aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire — Annexe 11 : Systèmes informatisés. Agence européenne des médicaments.

•    Commission européenne. (2015). Lignes directrices de l’UE relatives aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire — Annexe 15 : Qualification et validation. Agence européenne des médicaments.

•    Santé Canada. (2023). Lignes directrices sur la validation des formes galéniques pharmaceutiques (GUI-0036). Gouvernement du Canada.

•    Conseil international d’harmonisation. (2022). ICH Q2(R2) : Validation des procédures analytiques. ICH.

•    Société internationale d’ingénierie pharmaceutique. (2022). GAMP 5 : Une approche fondée sur les risques pour la conformité des systèmes informatisés aux normes GxP (2e éd.). ISPE.

•    Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA). (2011). Validation des procédés : principes généraux et pratiques (Lignes directrices à l’intention de l’industrie). Département américain de la Santé et des Services sociaux.

•    Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA). (s.d.). 21 CFR Partie 11 : Dossiers électroniques ; signatures électroniques. Code électronique des règlements fédéraux.